ACLY allevia il danno da ischemia/riperfusione cerebrale riducendo lo stress ossidativo e migliorando la funzione mitocondriale attraverso l’acetilazione istonale

Questo studio affronta una questione centrale nella neurobiologia dell'ictus ischemico: il ruolo del metabolismo cellulare nel modulare il danno da ischemia/riperfusione attraverso meccanismi epigenetici. La metodologia impiega un modello animale consolidato, l'occlusione temporanea dell'arteria cerebrale media (tMCAO) in topi C57BL/6, con 90 minuti di occlusione seguiti da riperfusione a diversi intervalli temporali. Questo approccio consente di mimetizzare fedelmente la fisiopatologia dell'ictus umano. Gli esperimenti in vitro su neuroni primari sottoposti a deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD/R) complementano il modello in vivo, fornendo un sistema sperimentale controllato per valutare i meccanismi molecolari. Lo studio dimostra che l'ACLY, un enzima chiave nella sintesi lipidica e nella produzione di acetil-CoA, è significativamente upregolato in condizioni di ischemia/riperfusione. L'inibizione di ACLY peggiora sostanzialmente il danno cerebrale in vivo e riduce la viabilità cellulare neuronal in vitro. Il meccanismo identificato è particolarmente innovativo: l'ACLY facilita l'accumulo di acetil-CoA nei neuroni, che funge da substrato per le istone acetiltransferasi (HAT), aumentando l'acetilazione istonale alle regioni promotoriali dei geni codificanti i complessi della catena respiratoria mitocondriale (Complessi I-IV). Questa modificazione epigenetica determina un aumento dell'espressione di questi geni, potenziando così la capacità energetica mitocondriale e attenuando la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Il collegamento tra metabolismo e epigenetica rappresenta un paradigma importante, in quanto suggerisce che le alterazioni metaboliche precoci durante l'ischemia possono influenzare direttamente il profilo epigenetico e la capacità di recupero cellulare.