Preservazione della spermatogenesi e della funzione ormonale negli uomini trattati con regime a base di pretomanid (BPaMZ) per la tubercolosi polmonare farmaco-resistente

La tubercolosi farmaco-resistente (TB-DR) rappresenta una sfida terapeutica globale significativa, e il regime BPaMZ (bedaquilina, pretomanid, moxifloxacina, pirazinamide) è stato riconosciuto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità come opzione di trattamento di riferimento per pazienti di età ≥14 anni. Tuttavia, gli studi preclinici su roditori avevano sollevato preoccupazioni riguardanti la potenziale tossicità testicolare del pretomanid a dosi elevate, creando incertezza sulla sua applicabilità clinica. Questo studio di fase 2 è stato costruito per colmare il gap tra i dati preclinici e la pratica clinica, reclutando 26 uomini adulti con TB-DR dal Sudafrica e dalla Georgia. Il disegno sperimentale ha previsto 26 settimane di trattamento attivo seguito da 52 settimane di monitoraggio di sicurezza prolungato fino alla settimana 78, consentendo una valutazione comprehensiva degli effetti sia durante il trattamento che nella fase di recupero. L'endpoint primario era la variazione nel numero totale di spermatozoi dalla baseline alla settimana 26, mentre gli endpoint secondari includevano concentrazione spermatica, volume seminale e concentrazioni di ormoni riproduttivi. I risultati hanno mostrato miglioramenti notevoli nel numero totale di spermatozoi, con un aumento medio da 48,8 a 68,8 × 10⁶ per eiaculato. Crucialmente, il 68% dei partecipanti ha mostrato aumenti nel numero di spermatozoi e il 77% ha dimostrato concentrazioni spermatiche aumentate entro la settimana 26. Tredici partecipanti (59%) hanno raggiunto miglioramenti ≥50% in entrambi i parametri, suggerendo effetti benefici complessivi sulla funzione riproduttiva. I livelli di testosterone sono aumentati dalla baseline, raggiungendo il picco alla settimana 44, mentre l'inibina B, un marcatore della funzione delle cellule di Sertoli, ha dimostrato aumenti costanti fino al picco alla settimana 78. Nella maggior parte dei casi, l'ormone follicolo-stimolante e l'ormone luteinizzante sono rimasti stabili durante il periodo di studio. L'analisi farmacocinetica non ha rivelato correlazioni tra le concentrazioni plasmatiche di pretomanid e le variazioni nel numero di spermatozoi, suggerendo che gli effetti osservati non erano dose-dipendenti e potevano essere attribuiti ad altri fattori, come la guarigione dalla malattia infettiva sottostante. Tutti i partecipanti valutabili hanno raggiunto la conversione della coltura dell'espettorato entro la settimana 12, confermando l'efficacia terapeutica. Questi risultati sono rassicuranti nel contesto clinico più ampio, poiché la tossicità riproduttiva rappresenta una preoccupazione significativa nei regimi di trattamento della TB, e il pretomanid era un componente nuovo con profilo di sicurezza non pienamente caratterizzato negli uomini.