Modelli basati sulla co-espressione migliorano le predizioni eQTL per studi di associazione trascrittoma-ampio e identificano nuovi geni associati alla schizofrenia

Lo studio rappresenta un significativo avanzamento metodologico nel campo della genomica computazionale applicata alla psichiatria. La ricerca affronta un problema fondamentale della biologia molecolare: la maggior parte delle varianti genetiche associate a tratti complessi risiedono in regioni non-codificanti e influenzano il fenotipo attraverso la regolazione dell'espressione genica. Gli approcci tradizionali di transcriptome-wide association study (TWAS) si concentrano primariamente su effetti genetici locali (cis), ossia varianti e geni fisicamente vicini. Tuttavia, questa strategia lascia inspiegata una porzione sostanziale della regolazione genica, soprattutto quella mediata da fattori distali (trans). Il presente lavoro introduce due modelli innovativi, INGENE e MODULE, che catturano l'influenza combinata di varianti candidate che agiscono in trans all'interno delle reti di co-espressione genica. Questo approccio è biologicamente plausibile poiché riconosce che la regolazione genica è un processo di rete complesso dove fattori di trascrizione e altri mediatori possono agire a distanza. I dati provengono da sei regioni cerebrali post-mortem umane, fornendo un tessuto biologico altamente rilevante per la schizofrenia. I risultati sono impressionanti: l'integrazione dei modelli trans-based con i predittori cis convenzionali ha migliorato l'imputazione dell'espressione genica per 18.744 geni attraverso le diverse regioni esaminate. Nel contesto della schizofrenia, utilizzando il dataset del Psychiatric Genomics Consortium wave 3, lo studio identifica 766 geni significativamente associati alla malattia (PFDR < 0.01), di cui notevolmente 641 non erano stati precedentemente segnalati dagli studi TWAS convenzionali. Questo suggerisce che gli approcci precedenti stavano mancando una componente sostanziale della architettura genetica della malattia. Il lavoro si inserisce in un contesto di ricerca crescente che riconosce l'importanza delle reti biologiche nella patogenesi psichiatrica, superando il modello gene-singolo.