Inibizione combinata di BET e HDAC come potenziale terapia basata sull’epigenetica per il tumore rabdoide maligno

Il tumore rabdoide maligno rappresenta una delle neoplasie pediatriche più aggressive, caratterizzato da tassi di sopravvivenza estremamente bassi nonostante i progressi terapeutici recenti. La malattia è causata dalla perdita funzionale di SMARCB1, una proteina cruciale nel complesso di rimodellamento della cromatina SWI/SNF, con conseguente disregolazione epigenetica massiccia. Questo studio affronta il problema attraverso un approccio innovativo basato sulla farmacologia epigenetica, sfruttando l'ipotesi che la disregolazione cromatica rappresenta il talcone vulnerabile della patogenesi dell'MRT. La metodologia ha previsto uno screening epigenetico focalizzato su multiple linee cellulari di MRT, identificando sinergismo tra panobinostat e birabresib, con valori di indice di combinazione (CI) consistentemente inferiori a 1, indicativo di effetto sinergico robusto. L'analisi trascrittomica ha rivelato un profondo downregolamento di geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare, in particolare con arresto specifico nella fase G1/S, punto di controllo critico per la proliferazione. Il meccanismo molecolare sottostante è risultato particolarmente elegante: la combinazione terapeutica ripristina cooperativamente l'espressione di p21 e p16, inibitori universali delle chinasi cicline-dipendenti, che bloccano l'attività del complesso ciclina D1-CDK4/6, riducendo la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) e conseguentemente reprimendo il programma trascrizionale di E2F1 e i suoi bersagli chiave come ciclina A2 e ciclina B1. Negli esperimenti in vivo, il targeting epigenetico duale ha significativamente attenuato la crescita tumorale nei modelli di xenotrapianto, superando le prestazioni dei monoinibitori, con soppressione della proliferazione e della segnalazione E2F1. I risultati conferiscono una validazione sia in vitro che in vivo a questa strategia innovativa.